Tres alcaloides presentan mecanismos de acción poco convencionales, que pueden dar lugar al desarrollo de nuevos analgésicos de acción central más seguros y con menor riesgo de dependencia.
Modulación alosteríca positiva sesgada del MOR
Este es posiblemente el hallazgo más sorprendente: la especiofilina (speciophylline) es un modulador alostérico positivo (PAM) del receptor μ-opioide, sesgado hacía la proteína G, aumentando la señal que producen las endorfinas u otros opioides.
Es el primer compuesto de este tipo encontrado en la naturaleza. Otros compuestos con el mismo perfil farmacológico se encuentran en fase de investigación temprana, por lo que ninguno se usa en la práctica clínica.
Antagonismo MOR junto con agonismo sesgado KOR: ¿analgesia sin riesgo de adicción?
Otros dos alcaloides, la mitraciliatina (mitraciliatine) y la isopainanteína (isopaynantheine) son antagonistas MOR y agonistas sesgados hacía la proteína G del receptor κ (KOR).
Los analgésicos que actúan activando el receptor κ tienen dos grandes problemas: producen disforia (lo contrario a euforia) y efectos psicotomiméticos. Un claro ejemplo es la salvinorina A hallada en la Salvia divinorum, de potentes efectos alucinógenos. Por ello, a pesar de su menor riesgo de abuso, el uso de estos fármacos no está muy extendido.
Estos dos alcaloides pueden servir de base al desarrollo de nuevos analgésicos con un mejor perfil de seguridad.
Corinoxina A: ¿neuroprotector y potente agonista MOR?
La corinoxina A (corynoxine A) es objeto de estudio por sus efectos neuroprotectores al promover la autofagia. Se ha estudiado en modelos animales de Alzheimer y Parkinson.
Pero como ya habíamos escrito hace poco, parece que es un potente agonista MOR sesgado hacía la proteína G, presentando tanto alta afinidad como alta eficacia. De hecho, es el alcaloide con mayor afinidad por el receptor μ-opioide de todos los estudiados.
Los mecanismos de acción ya conocidos
La parte menos interesante, pero no por ello menos importante, es la de los alcaloides más estudiados, como la mitraginina, el cual es el más abundante en casi todos los quimiotipos de la hoja de Kratom, y su potente metabolito 7-hidroximitraginina.
Los autores han confirmado que estos dos alcaloides son agonistas parciales y sesgados hacía la proteína G del receptor mu opioide (MOR). Se creía que esta última propiedad era la responsable de que el Kratom no provoque la misma depresión respiratoria que los opioides clásicos, aunque recientemente se ha puesto en duda.
Sí que puede ser responsable del menor desarrollo de tolerancia al impedir la internalización de los receptores mu, pero necesitamos más investigación.
También han dilucidado el perfil farmacológico de otros 3 alcaloides minoritarios y menos estudiados:
- Especiociliatina (speciociliatine):
- Alta afinidad por el receptor μ-opioide y moderada para el receptor κ (KOR)
- Agonista parcial en MOR (Emax ~70%) y menor actividad en KOR.
- Presenta sesgo hacía la proteína G.
- Painanteína (paynantheine):
- Afinidad moderada-débil por MOR, nula para otros receptores.
- Agonista muy débil en MOR (Emax 29%).
- También presenta sesgo hacía la proteína G.
- Epialo-isopainanteína (epiallo-isopaynantheine):
- Afinidad moderada por MOR y KOR.
- Antagonista en MOR: las cepas de Kratom ricas en este alcaloide pueden tener un perfil menos opioide.
Echamos en falta un potente alcaloide que juega un papel relevante en los efectos del Kratom: la mitraginina pseudoindoxil.
¿Qué significa esto para los consumidores de Kratom?
Vemos que la farmacología del Kratom es compleja: un «mejunje» de alcaloides que actúan sobre diversas vías, en ocasiones opuestas. Para hacerlo más complicado, la presencia y concentración de cada alcaloide (quimiotipo) depende de la genética de la planta y las condiciones ambientales del cultivo, aquí hablamos de las diferencias reportadas entre cepas analizadas y los factores que influyen:
Análisis científico de las diferencias entre variedades de Kratom
Estas múltiples vías de acción podrían explicar los efectos analgésicos de esta planta, junto con su mejor perfil de seguridad comparado con los opiáceos tradicionales.
Cómo el Kratom ayuda a aliviar el dolor
Sin embargo, no podemos sacar conclusiones sobre su relevancia en humanos. En primer lugar, muchos alcaloides se encuentran en concentraciones muy bajas. En segundo lugar, en los ensayos clínicos o pre-clínicos que se realizan con la planta, no se examina el quimiotipo usado.
Lo habitual en esta industria es analizar la concentración de mitraginina y como mucho, de 7-hidroximitraginina, que se encuentra en trazas la mayoría de veces. Analizar una docena o más de alcaloides en cada lote es muy caro.
Por tanto, tenemos dos vías de investigación:
- Investigar por separado cada alcaloide de interés: este es un estudio in vitro, por lo que queda comprobar sus efectos en humanos.
- Clasificar por quimiotipos y evaluar su eficacia por separado.
Es posible que en el futuro se cultiven cepas específicas con altas concentraciones de algún alcaloide particular si esto mejora la capacidad analgésica del Kratom, su perfil de seguridad y/o alguna otra propiedad (efectos estimulantes, por ejemplo).
Queda la puerta abierta a nuevos fármacos
Es posible que estos alcaloides o sus derivados den lugar a mejores fármacos, que beneficien a la población general.
Al mismo tiempo, que esta planta sea de interés científico la protege contra legisladores que quieren prohibirla.
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