Obtener nuevos opioides más eficaces es un reto en el que está trabajando la comunidad científica. Estos fármacos son imprescindibles para tratar el dolor, pero presentan severos efectos secundarios, como el desarrollo de tolerancia, dependencia y depresión respiratoria.
La mitraginina, principal alcaloide del Kratom, es un opioide atípico mucho más seguro por su agonismo parcial y sesgado sobre el receptor μ opioide, y por ello es una excelente basa para desarrollar nuevos analgésicos.
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Eso es lo que han hecho en un ensayo llevado a cabo en la Universidad de Michigan, titulado «Estudio de la actividad de los receptores opioides mediante la halogenación y la oxidación biocatalíticas de la mitraginina«.
Las moléculas se suelen modificar mediante reacciones químicas llevadas a cabo en un laboratorio. Es así como se obtienen los alcaloides semisintéticos a partir de la mitraginina que circulan hoy en día por el mercado: 7-hidroximitraginina, mitraginina pseudoindoxil, MGM-15…
Sin embargo, aquí han optado por un método más moderno: biocatálisis.
Hace ya unos años nos hicimos eco sobre un experimento en el que modificaban la mitraginina con levadura modificada genéticamente: aquí han hecho lo mismo pero usando la bacteria E. coli en lugar de levadura.
Han modificado la molécula de mitraginina de la siguiente manera:
- Halogenación: se ha añadido un átomo de bromo en el carbono 10.
- Oxidación: se oxida un nitrógeno para obtener el correspondiente N-óxido.
Nuevos derivados de la mitraginina: propiedades farmacológicas
Estudiaron in vitro las propiedades de estas moléculas como primer pasa para conocer su potencial en la práctica clínica.
Mitraginina-4(N)-óxido
Este opioide presenta un perfil muy similar a la mitraginina:
- Afinidad moderada por receptor μ opioide.
- Es un agonista parcial de baja eficacia.
- Agonismo sesgado: no recluta β-arrestina, lo que lo hace más seguro que los opioides tradicionales.
En definitiva, estos datos nos indican que la oxidación del nitrógeno 4 de la mitraginina no altera drásticamente su perfil como opioide.
10-bromo-mitraginina
Este opioide presenta un perfil bastante más diferente a la mitraginina:
- Alta afinidad por el receptor μ opioide.
- También alta afinidad por el receptor kappa opioide.
- Pero sin actividad intrínseca en receptor μ.
En resumen, se trata de un antagonista del receptor μ. No se ha analizado si actividad intrínseca sobre el receptor kappa pero es probable que también actúe como antagonista.
10-bromo-mitraginina-4(N)-óxido
En el caso de esta molécula:
- Se pierde la afinidad por el receptor kappa.
- Se reduce la afinidad por el receptor μ.
- Pierda la actividad sobre el receptor μ.
Por tanto, se trata de un antagonista del receptor μ menos potente que la 10-bromo-mitraginina.
Conclusión
Vemos que los autores no han obtenido ningún compuesto que sea potencialmente mejor que la mitraginina como opioide, pero aún así el estudio aporta datos sobre diversos alcaloides del Kratom, la relación estructura-actividad de la mitraginina y abre la puerta al desarrollo de otros derivados mediante biocatálisis.
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